Lichen sclerosus

Maschile

Il lichen sclerosus (LS) è una malattia cutanea a carattere infiammatorio cronico recidivante che può coinvolgere qualsiasi sede ma nella maggior parte dei casi, interessa l’area ano genitale.

Fu descritta per la prima volta da Hallopeau nel 1881. Da allora, sono state adottate diverse nomenclature per descrivere questa condizione da leucoplachia, a kraurosis vulvae nella donna, balanitis xerotica obliterans nell’uomo.

Nel 1976, l’International Society for the Study of Vulvovaginal Disease concluse che la terminologia lichen sclerosus genitale dovesse essere utilizzata per ambo i sessi.

La biopsia è utile sia per confermare la diagnosi sia per escludere la presenza di caratteristiche di malignità.

Epidemiologia

L’esatta prevalenza del LS non è nota, probabilmente sottostimata. È più diffuso nelle donne rispetto agli uomini.

Eziologia-patogenesi

L’eziologia del LS rimane sconosciuta, ma si ritiene che diversi meccanismi possano essere implicati nello sviluppo. Gli studi suggeriscono un’origine multifattoriale, all’interno di un background genetico, autoimmune, ormonale, infettivo e da danno cronico.

  • Ipotesi genetica: diversi studi hanno dimostrato un’associazione con i genotipi dell’antigene leucocitario umano (HLA), ipotizzando che abbiano un ruolo nella patogenesi del LS. La più comune correlazione dimostrata è con HLA-DQ7. Tuttavia, sono state identificate numerose possibili suscettibilità genetiche senza dimostrare un profilo immunogenetico specifico che conferisca universalmente la predisposizione allo sviluppo della malattia.
  • Ipotesi infettiva: i processi infettivi precedentemente studiati includono Borrelia burgdorferi (B. Burgdorferi), Epstein BarrVirus (EBV), virus dell’epatite C (HCV) e virus del papilloma umano (HPV). Ad ogni modo al momento non ci sono prove sufficienti per concludere che le infezioni siano un agente eziologico nello sviluppo del LS.
  • Ipotesi autoimmune: è stato osservato che il LS si presenti più spesso in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare tiroiditi (più comune), diabete, psoriasi, artrite reumatoide, malattie gastointestinali, sclerosi multipla. Queste associazioni sono più comuni nelle donne (dal 19% al 54%) rispetto agli uomini (dal 3% al 5%). L’ipotesi dell’autoimmunità suggerisce che una disregolazione immunitaria consenta una risposta umorale o cellulo-mediata agli antigeni LS specifici. Alcuni studi hanno segnalato che nei pazienti affetti da LS vi fosse un’aumentata presenza di autoanticorpi contro la proteina della matrice extracellulare 1 (ECM1) e di autoanticorpi contro l’antigene BP180. Supportando l’idea che il LS sia una malattia autoimmune umorale.  Altre ipotesi si basano sul riscontro di cloni di cellule T, che si trovano in sovrabbondanza all’analisi istologica dei tessuti patologici prelevati dai pazienti con LS. È stata infatti osservata, una risposta Th1 ridondante e sovraregolazione di microRNA-155, che si ipotizzi essere implicato nell’inibizione della soppressione delle cellule T CD4 + e nella possibile promozione della proliferazione dei fibroblasti. Inoltre, alcune citochine, principalmente interleuchina-1, nonché IL-12, IL-2, IL-5, IL-10, fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-a), interferone-gamma (IFN-g), e IFN di tipo I sono stati riscontrati sovra-regolati nel LS.
  • Ipotesi da danno cronico da contatto con urina e da occlusione: L’osservazione del coinvolgimento della mucosa genitale delle superfici che ricoprono la vulva suggerisce l’ipotesi dell’occlusione nello sviluppo del LS genitale. Questa ipotesi è ulteriormente supportata dal fatto che nella maggior parte dei casi di LS in fase iniziale, spesso l’area sclerotica rimane confinata alle superfici mucose che ricoprono la vulva. Esistono diversi meccanismi possibili che, da soli o collettivamente, possono spiegare l’effetto di occlusione causato dalla cute genitale nella patogenesi di LS.  Spesso le aree interessate sono quelle di confine tra cute e mucose, nelle aree dove c’è maggiore occlusione e contatto con l’urina.  Alcuni studi hanno sottolineato il ruolo della cronica esposizione dell’urina nella patogenesi del LS, confermato dallo sviluppo di LS intorno alle urostomie  e alle uretrostomie perineali (nell’uomo), fornendo ulteriori prove dell’effetto combinato tra occlusione e cronica esposizione dell’urina. Questi studi hanno dimostrato che la pelle, se cronicamente esposta all’urina e / o feci, è più permeabile agli irritanti ed assume un coefficiente di attrito aumentato e questo rende più probabile l’erosione. In questo contesto si verifica un aumento del pH, che a sua volta aumenta l’attività degli enzimi fecali provocando ulteriori danni cutanei / mucosi. Si ritiene che anche altri fattori meccanici, come l’attrito dovuto a indumenti stretti, trauma chirurgico, radioterapia e cicatrici giochino un ruolo importante nell’attivazione e nel mantenimento della LS.
  • Il fenomeno di Köbner è un segno dermatologico, che descrive il verificarsi o il peggiorarsi di lesioni specifiche della malattia sulla pelle normale dopo un trauma ed è descritto nel LS.
  • Ipotesi ormonale: La maggiore incidenza di LS nelle donne in peri- e post-menopausa suggerisce un potenziale ruolo degli ormoni sessuali nella patogenesi del LS. In particolare, il testosterone sierico libero e l’androstenedione erano significativamente diminuiti nelle pazienti con LS vulvare non trattato; è stata suggerita un’anormala attività della 5 alfa-reduttasi in queste pazienti. Nei normali genitali femminili il passaggio dalla vagina alla vulva è caratterizzato da un aumento dei recettori degli androgeni e da una diminuzione dei recettori degli estrogeni e del progesterone. Ci sono prove per la perdita dei recettori degli androgeni con progressione della malattia in sede sia genitale che extragenitale.

Istologia

La biopsia e l’analisi istologica è utile sia per confermare la diagnosi sia per escludere la presenza di caratteristiche di malignità.

LS include caratteristiche istologiche specifiche, tra cui vacuolizzazione delle cellule basali, atrofia epidermica, edema cutaneo marcato, omogeneizzazione del collagene, infiltrato perivascolare focale del derma papillare e una banda di infiltrato linfocitico.

I risultati istopatologici variano a seconda della durata della malattia.

Nelle fasi precoci, mostra iperotocheratosi, iperplasia irregolare epidermica, con degenerazione vacuolare dello strato basale, ialinizzazione del collagene sotto epiteliale, diminuzione delle fibre elastiche nel derma superiore e vasi sanguigni dilatati sotto la membrana basale. L’infiltrato linfocitario può essere in disposizione lichenoide o interstiziale, con esocitosi linfocitaria nell’epidermide.

Nelle lesioni più vecchie, l’istologia mostra marcata ipercheratosi, un numero ridotto di cellule mononucleate e assottigliamento del piatto sovrapapillare che può portare a fenomeni di distaccamento dermo- epidermico con formazione di bolle, derma con aumentato edema e omogeneizzazione delle fibre collagene ed una perdita delle fibre elastiche, quest’ultima caratteristica peculiare.

Il carcinoma a cellule squamose (SCC) è stato descritto in associazione con LS genitale femminile e maschile.  Il rischio di sviluppo di SCC genitale nei pazienti con LS è valutato tra il 4% e il 5% nel corso della vita, ma si presume essere un valore sovrastimato.

Sintomi

I pazienti riferiscono sintomi a carico della cute e delle mucose dei genitali esterni:

  • fragilità della pelle e delle mucose,
  • rossore,
  • bruciore,
  • prurito,
  • dolore,
  • irritazione locale,
  • macchie bianche,
  • fissurazioni,
  • sanguinamento

I sintomi peggiorano soprattutto dopo i rapporti sessuali con conseguente difficoltà o impossibilità ad avere rapporti sessuali a causa del dolore dovuto alle lacerazioni.

Quando il LS interessa l’uretra i pazienti riferiscono sintomi di ostruzione del flusso urinario:

  • getto urinario sfrangiato,
  • getto urinario debole,
  • bruciore ad urinare (disuria),
  • bruciore uretrale-genitale, 
  • infezioni urinarie, sensazione di incompleto svuotamento della vescica al termine della minzione, con possibile dolore-fastidio in regione sovrapubica.

[1] [2] [3] [4] [5] É una malattia piuttosto invalidante che impatta sulla qualità della vita e sulla sfera sessuale.

Diagnosi

La diagnosi è subito evidente alla prima visita all’esame obiettivo e durante la raccolta delle notizie anamnestiche. Fig 1-2-3-4

Il LS genitale presenta vari stadi di diversa gravità, evoluzione e coinvolgimento tissutale.

Negli stadi iniziali  si osserva spesso un anello biancastro attorno al prepuzio e la cute prepuziale tende ad aderire al glande con scomparsa del solco balanico.

Con la progressione della malattia si osserva  il coinvolgimento del prepuzio, del glande e del meato uretrale con conseguente ostruzione del flusso urinario.  In questa fase l’ostruzione urinaria causa uno stravaso dell’urina nelle ghiandole di Littrè con conseguente infiammazione e spongiofibrosi. Questo è il meccanismo di progressione del LS nell’uretra: il LS interessa dapprima la spongiosa dell’uretra peniena e successivamente l’uretra peno-bulbare, fino ad arrivare al completo interessamento di tutta l’uretra anteriore. Fig 5

Il tessuto spongioso è presente nell’uretra anteriore, ma non nell’uretra posteriore, per questo la malattia lichenoide anche se progredisce non oltrepassa l’uretra membranosa.

Il LS rappresenta una causa emergente di stenosi uretrali. 

La scelta del trattamento chirurgico dipende dall’estensione della malattia.

Nel caso di interessamento del prepuzio la sola circoncisione ha dimostrato risultati eccellenti, con una percentuale di successo del 96%.  L’asportazione della cute prepuziale sclerotica infatti rimuove il danno cronico da contatto con urina e da occlusione del glande.

Lichen sclerosus - Fig. 5
Fig. 5

Trattamenti

Trattamenti locali

Glucocorticosteroidi

L’applicazione topica di steroidi potenti o ultra potenti come clobetasol propionato 0,05% crema o unguenti si è dimostrata sicura ed efficace sia in uomini che donne ed è raccomandata come prima linea di trattamento, ma deve essere a breve termine per evitare effetti collaterali.

È stato indagato inoltre, l’effetto delle iniezioni di steroidi intralesionali come alternativa per i pazienti con sintomatologia resistente al trattamento, ad ogni modo vi sono scarse evidenze l’analisi riguarda pochi studi.

Ormoni sessuali

Il trattamento con gli ormoni sessuali, soprattutto con il testosterone, è obsoleto perché non solo è stato valutato meno efficace dei corticosteroidi ma presenta più effetti collaterali; tuttavia, nelle donne in postmenopausa se è presente atrofia dei tessuti vulvari oltre al LS, si può consigliare un trattamento locale con estrogeni.

Retinoidi

Ci sono pochi trials su serie di casi che riportano retinoidi topici nel trattamento del LS. Sembra in particolare, che il trattamento abbia effetto benefico nella forma vulvare. Potrebbero dunque, essere tentati se gli steroidi topici falliscono o nel trattamento di mantenimento.

Trattamenti sistemici

I retinoidi sistemici (etretinato) sono occasionalmente indicati nei casi refrattari.

La ciclosporina orale, il metotrexate, l’idrossicarbamide, la vitamina A combinata con la vitamina E o la vitamina D sono opzioni terapeutiche che possono essere considerate nei casi di LS resistente ai trattamenti di prima linea. Il livello di evidenza e il grado di raccomandazione sono molto bassi.

La terapia fotodinamica, con UVA1 come anche i trattamenti laser sono stati utilizzati con un certo successo ma non sono gli approcci consigliati.

Trattamento chirurgico mininvasivo

Nel caso di interessamento uretrale la ricostruzione dell’uretra dipende dalla lunghezza e dalla severità del coinvolgimento sclerotico del tessuto spongioso. In base all’esperienza del chirurgo ricostruttivo la scelta della tecnica chirurgica può variare dall’utilizzo di graft o flap.

La mucosa buccale rappresenta oggi il gold standard per la sostituzione dell’uretra. È resistente alle malattie della pelle, possiede una serie di qualità uniche: contatto costante con un ambiente umido, assenza di bulbi piliferi, resistenza agli irritanti meccanici, termici o chimici, oltre ad una difesa immunitaria antibatterica innata.

Il sito donatore più popolare è la guancia, che consente una riparazione lunga  se si ricorre alla raccolta bilaterale.

Oggi grazie all’utilizzo del tessuto adiposo, e dei graft omologhi come mucosa buccale e cute,  è possibile ricostruire l’intera uretra. L’ampliamento dell’uretra confezionato con l’utilizzo di  vari innesti viene stabilizzato con il tessuto adiposo, ricco di cellule staminali, che garantisce buon attecchimento e formazione di nuovi vasi che permettono di mantenere il calibro della neo-uretra nel tempo.

Oggi le nuove tecniche permettono di ricostruire l’uretra in un’unica soluzione chirurgica, evitando la chirurgia in più tappe che veniva utilizzata in passato

Lichen sclerosus - Fig. 6
Fig. 6

La perineostomia, nelle stenosi da lichen sclerosus, va evitata perché determina alta percentuale di recidiva e conseguente stenosi della stomia stessa con peggioramento del quadro. Fig 6

Spesso nella nostra pratica clinica ci troviamo difronte a casi complessi in cui i pazienti sottoposti a perineostomia in altre sedi giungono a noi con grosse difficoltà ad urinare a causa del peggioramento della malattia lichenoide. Riconvertire la perineostomia e riportare il meato uretrale sul pene oggi è possibile.

Il tessuto adiposo come unico trattamento nel lichen sclerosus

Utilizzo di innesti di tessuto adiposo.

Si prelevano circa 60-120 cc di tessuto adiposo tramite liposuzione, in genere dai fianchi o dalla regione sovrapubica. Il tessuto adiposo viene trasformato attraverso vari passaggi per ottenere tessuti con diverse caratteristiche:

  1. filtrazione attraverso vari passaggi fino ad ottenere quello che viene denominato nanofat
  2. centrifugazione e filtrazione fino ad ottenere quello che viene denominato microfat

Il nanofat ha consistenza di liquido viscoso che viene iniettato attraverso procedure precise nelle zone affette da LS. La sua funzione è quella di rigenerare i tessuti, modificando e trasformando le aree cicatriziali in tessuto elastico e vascolarizzato, inoltre ha effetto sulla riduzione della infiammazione e del dolore.

Il microfat ha una consistenza più solida e lo utilizziamo per riempire avallamenti e alterazioni estetiche

L’efficacia del trattamento è risultata clinicamente evidente in tutti i nostri pazienti già dai 3 mesi dal  trattamento con un buon recupero dell’elasticità muco cutanea, mantenuta oltre i 12 mesi nel 90% dei casi, e totale scomparsa dei sintomi (dolore e prurito)  e scomparsa delle fissurazioni nel tempo.

Tale procedura è stata ben tollerata da tutti i pazienti, non avendo riportando eventi avversi sia intra che postoperatori.

A livello istologico è risultata la presenza di neoangiogenesi e la scomparsa della banda tipica del LS.  

Il tessuto adiposo è accessibile, disponibile e al 100% biocompatibile e la  procedura è ripetibile nel tempo.

La procedura è risultata priva di eventi avversi intra e post-operatori con un tempo di esecuzione ridotto (circa 30 minuti).  Può essere effettuata sia in anestesia epidurale che in anestesia locale, con ricovero in regime di day hospital.

Nelle foto seguenti caso clinico di un paziente di 25 anni affetto da lichen sclerosus. Nei giovani la malattia è molto aggressiva e di difficile gestione. Questo caso particolare è stato trattato con due interventi di ricostruzione uretrale tramite l’utilizzo della mucosa buccale e del nanofat, e in un secondo momento è stato riconfezionato il neomeato uretrale e stabilizzato con il nanofat

Dopo 1,5 anni il paziente è ancora libero da malattia lichenoide, la sua uretra è ampia e calibrabile con 24 Ch, urina bene, non ha più lacerazioni tissutali ed ha attività sessuale regolare senza dolore (Fig. 7-8-9).

Trattamento del lichen sclerosus con nanofat

Caso clinico di paziente di 67 anni con lichen sclerosus che determinava fimosi serrata ed impedimento all’attività sessuale a causa delle numerose lacerazioni del prepuzio.

Trattamento con nanofat dopo ampia toilette chirurgica per asportare i tessuti prepuziali cicatriziali ed infiltrazione con nanofat.